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Santé

Une nouvelle maladie génétique liée au chromosome X explique les troubles immunitaires contre les mycobactéries

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Dans une étude publiée dans la revue cellulel’équipe de recherche Génétique humaine des maladies infectieuses de l’Université Paris Cité, de l’Inserm et de l’AP-HP, dirigé par le Professeur Jean-Laurent Casanova et le Dr Laurent Abel au sein de l’Institut Imaginéidentifié des variantes rares du gène SCTM1 responsable de la susceptibilité aux maladies mycobactériennes, comme la tuberculose. Ces travaux, qui décrivent une nouvelle maladie génétique, confirment que l’interféron gamma (IFN-g), protéine activatrice de la réponse immunitaire, est l’acteur principal de la réaction immunitaire dans ce type d’infection et que la protéine JAK2 est également nécessaire pour déclencher la réponse immunitaire en cas d’infection mycobactérienne.

La tuberculose, causée par une bactérie Mycobacterium tuberculosis, est une maladie infectieuse mortelle qui a fait au moins un milliard de morts au cours des 2000 dernières années et qui fait encore 1,5 million de victimes chaque année dans le monde. Pour 90 % des personnes infectées, l’infection par M. tuberculose est silencieux ou bénin. Dans de très rares cas (environ 1 personne sur 50 000), un échec de la réponse immunitaire peut se révéler par une infection grave, voire mortelle, suite à l’injection du vaccin antituberculeux (dit BCG ou vaccin Bacille Calmette et Guérin). , qui contient néanmoins une forme atténuée de la bactérie.

Jonathan Bohlen, étudiant postdoctoral, sous la direction du Professeur Jean-Laurent Casanova*, du Dr Qian Zhang** et du Dr Jacinta Bustamante***, a travaillé sur l’identification des facteurs génétiques d’un groupe de maladies génétiques rares, prédisposant à infections à mycobactéries (comme la tuberculose) et au bacille vaccinal de Calmette-Guérin (BCG). Ce groupe de maladies, appelé MSMD (pour « Mendelian Susceptibility to mycobacterial Diseases »), est présent à une fréquence plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

Au cours de ses travaux, J. Bohlen a mis en évidence des variantes rares du gène SCTM1, localisé sur le chromosome X, chez plusieurs garçons atteints de MSMD (notamment avec atteinte osseuse) et provenant de plusieurs continents. Ces mutations génétiques SCTM1 empêcher la production de la protéine du même nom, ce qui va altérer le fonctionnement des ribosomes, structures intracellulaires responsables de la production de protéines. En cas de transfert de SCTM1Comme observé chez les patients atteints de MSMD, le dysfonctionnement des ribosomes impacte la production de certaines protéines spécifiques, comme la protéine JAK2 que l’équipe a identifiée et détectée en moindre quantité chez ces mêmes patients. Le rôle de JAK2 étant d’activer la synthèse de l’interféron-g (IFN-g), autre protéine impliquée dans l’activation de la réaction immunitaire face aux infections mycobactériennes, chez les patients présentant une mutation du gène SCTM1 sont donc plus sensibles aux infections de ce type.

Ainsi, le déficit de MCST1 a un impact négatif sur la production d’IFN-γ, entraînant une diminution de la réponse immunitaire à une infection mycobactérienne, telle que la tuberculose, chez ces patients. Ce travail établit donc une meilleure compréhension des mécanismes entre mutations génétiques SCTM1 et la réponse immunitaire anti-mycobactérienne.

Remarquablement, une approche génétique à l’échelle du génome a clarifié les mécanismes de réaction immunitaire à l’infection par les mycobactéries, notamment le rôle de l’IFN-γ en tant que facteur immunitaire anti-mycobactérien. Dans l’ensemble, cette étude révèle un lien mécanistique surprenant entre le déficit d’un mécanisme biochimique général et une prédisposition sélective aux infections mycobactériennes. Ces travaux marquent une nouvelle avancée diagnostique et thérapeutique pour ce groupe de maladies infectieuses, avec l’identification d’un nouveau facteur de prédisposition génétique aux infections mycobactériennes.

Les références

La traduction humaine de JAK2 dépendante de MCTS1 est essentielle pour l’IFN-y immunité aux mycobactéries – Cellule 23 octobre 2023

DOI : https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.024

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