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Un nouveau traitement d’édition génétique réduit le cholestérol dangereux dans une petite étude

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La poignée de patients souffraient d’une maladie cardiaque grave qui avait provoqué des douleurs thoraciques et des crises cardiaques. Après avoir essayé les médicaments hypocholestérolémiants disponibles, ils n’ont pas réussi à obtenir un taux de cholestérol aussi bas que le recommandaient les cardiologues.

Ils se sont donc portés volontaires pour un traitement expérimental hypocholestérolémiant utilisant l’édition génétique qui ne ressemblait à rien de ce qui avait été essayé auparavant chez les patients.

Le résultat, rapporté dimanche par la société Verve Therapeutics de Boston lors d’une réunion de l’American Heart Association, a montré que le traitement semblait réduire de manière significative le taux de cholestérol chez les patients et qu’il semblait sûr.

L’essai n’a porté que sur 10 patients, âgés en moyenne de 54 ans. Chacun présentait une anomalie génétique, l’hypercholestérolémie familiale, qui touche environ un million de personnes aux États-Unis. Mais ces résultats pourraient également ouvrir la voie à des millions d’autres patients dans le monde qui souffrent d’une maladie cardiaque, qui reste l’une des principales causes de décès. Rien qu’aux États-Unis, plus de 800 000 personnes sont victimes d’une crise cardiaque chaque année.

Et même si davantage d’essais sur un plus large éventail de patients devront être menés, les experts en édition génétique et les cardiologues ont déclaré que le traitement avait le potentiel de transformer la cardiologie préventive.

« Même pour les vétérans chevronnés de ce domaine comme moi, c’est un jour sur lequel nous nous souviendrons », a déclaré Fyodor D. Urnov, éditeur de gènes à l’Innovative Genomics Institute de Berkeley, en Californie. « Je considère aujourd’hui comme le franchissement d’un Rubicon, dans le bon sens. Ce n’est pas un petit pas. C’est un saut vers un nouveau territoire.

Impressionné par les données et le potentiel qu’elles montrent, le géant pharmaceutique Eli Lilly a payé 60 millions de dollars pour collaborer avec Verve Therapeutics et a choisi d’acquérir des droits supplémentaires sur les programmes de Verve pour 250 millions de dollars supplémentaires. Si l’édition continue de paraître prometteuse, Eli Lilly espère contribuer à des études plus vastes.

« Jusqu’à présent, nous considérions l’édition génétique comme un traitement que nous devrions réserver aux maladies très rares pour lesquelles il n’existe aucun autre traitement », a déclaré le Dr Daniel Skovronsky, directeur scientifique et médical d’Eli Lilly. « Mais si nous pouvons rendre l’édition génétique sûre et largement disponible, pourquoi ne pas nous attaquer à une maladie plus courante ? »

La nouvelle étude a été dirigée par le Dr Sekar Kathiresan, directeur général de Verve. Les patients ont reçu une seule perfusion de nanoparticules lipidiques microscopiques contenant une usine moléculaire permettant de modifier un seul gène dans le foie, site de synthèse du cholestérol. Le gène PCSK9 augmente les niveaux de cholestérol LDL, le mauvais cholestérol. Le plan était de le bloquer.

Les petites sphères lipidiques étaient transportées par le sang directement jusqu’au foie. Ils sont entrés dans les cellules du foie et se sont ouverts, révélant deux molécules. L’un demande à l’ADN de créer un outil d’édition génétique, et l’autre est un guide pour amener l’outil d’édition au gène qui doit être modifié.

Le traitement « ressemble presque à de la science-fiction », a déclaré le Dr Martha Gulati, directrice de la cardiologie préventive au Smidt Heart Institute du Cedars-Sinai Medical Center de Los Angeles et présidente de l’American Society for Preventive Cardiology, qui n’a pas participé à l’étude. procès.

L’outil d’édition génétique agit comme un crayon et une gomme. La gomme efface une lettre du gène cible et le crayon en écrit une nouvelle, désactivant PCSK9.

L’objectif : un traitement unique pour réduire le cholestérol qui protège à vie contre les maladies cardiaques.

Les patients ont reçu différentes doses. Les niveaux de LDL chez les trois personnes ayant reçu les doses les plus élevées ont chuté de 39 à 55 pour cent – ​​suffisamment pour les amener à atteindre leur objectif de cholestérol.

Dans la petite étude, ceux qui ont reçu les doses les plus élevées ont présenté des symptômes grippaux pendant quelques heures. Deux patients ont présenté des événements indésirables graves que le comité indépendant de sécurité et de surveillance des données de l’étude a considéré comme le résultat de leur maladie cardiaque grave sous-jacente. Le conseil a conseillé aux chercheurs de ne pas interrompre l’étude.

L’un d’entre eux a eu un arrêt cardiaque mortel cinq semaines après avoir reçu la perfusion. L’autopsie a montré que plusieurs de ses artères coronaires étaient obstruées.

L’autre patient a eu une crise cardiaque le lendemain de la perfusion. Il s’est avéré qu’il avait ressenti des douleurs thoraciques avant de recevoir la perfusion, mais qu’il ne l’avait pas signalé. Si les enquêteurs l’avaient su, il n’aurait pas reçu le traitement.

D’une certaine manière, le traitement est l’aboutissement d’études qui ont débuté il y a dix ans lorsque les chercheurs ont découvert des individus rares mais en bonne santé dont les taux de cholestérol semblaient incroyablement bas. La raison en était que leur gène PCSK9 avait été muté et ne fonctionnait plus. En conséquence, ces personnes étaient protégées des maladies cardiaques.

Cela a conduit au développement d’anticorps pour bloquer le gène. Les patients s’injectent les anticorps une fois par semaine. Puis est arrivée une injection d’ARN semestrielle qui empêche la production de PCSK9.

Il semblait possible que ces traitements, ainsi que les statines pour ceux dont le taux de cholestérol est plus facilement contrôlé, puissent aider à résoudre le problème des maladies cardiaques.

Mais les maladies cardiaques demeurent meurtrières. Même après un diagnostic de maladie cardiaque, moins de 60 pour cent de tous les patients prennent une statine. Seulement un quart d’entre eux prennent l’une des statines de haute intensité les plus efficaces, a déclaré le Dr Gulati.

« Les patients le prennent au début, puis ils oublient ou décident qu’ils n’en ont pas besoin », a-t-elle expliqué. « Cela arrive plus que vous ne le pensez. »

Le Dr Michelle O’Donoghue, cardiologue au Brigham and Women’s Hospital, a déclaré que, comme les patients ne prennent souvent pas leurs pilules ou leurs injections, « il y a beaucoup d’intérêt, grâce à l’édition génétique, pour un traitement unique et terminé. et une réponse à vie.

L’histoire familiale a été l’inspiration du Dr Kathiresan de Verve Therapeutics. Son oncle et sa grand-mère sont morts d’une crise cardiaque. Son père a eu une crise cardiaque à l’âge de 54 ans. Et puis, le 12 septembre 2012, son frère de 42 ans, Senthil, est revenu d’une course, étourdi et en sueur. Il avait une crise cardiaque. Il est décédé neuf jours plus tard.

À ce moment-là, a déclaré le Dr Kathiresan, il s’est juré de trouver un moyen d’empêcher que ce qui était arrivé à son frère n’arrive à quelqu’un d’autre.

Bien sûr, même si l’édition génétique fonctionne, son application aux jeunes présentant un risque cardiaque n’est pas encore lointaine. Mais, a déclaré le Dr Gulati, une modification génétique précoce chez des patients plus jeunes présentant des taux de cholestérol génétiquement élevés pourrait empêcher le durcissement des artères.

« Cela pourrait être un médicament incroyable », a-t-elle déclaré.

Tout cela dépend du succès et de la sécurité de la modification génétique ainsi que de la durée de ses effets. Le premier patient a été soigné il y a à peine six mois. Mais une étude précédente sur des singes a duré deux ans et demi et les résultats de l’édition génétique ont persisté.

Le Dr Urnov, qui affirme avoir un risque génétique de maladie cardiaque, est optimiste pour lui et sa fille de 6 ans.

« Honnêtement, je ne peux pas attendre que ce médicament soit disponible pour la prévention des maladies cardiaques », a-t-il déclaré. « J’adore l’idée de recourir à l’édition génétique comme vaccin pour la prévention des maladies cardiaques. »

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