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Santé

Découverte, autour de la tumeur, de cellules régulant l’immunité anti-tumorale

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Une équipe de l’Institut Pasteur découvre une nouvelle population de cellules qui se développe autour de la masse tumorale. Cette découverte ouvre une nouvelle voie thérapeutique dans la prise en charge des tumeurs solides. Espoir d’améliorer le traitement des cancers pour lesquels les immunothérapies sont souvent inefficaces, comme les cancers du pancréas, du sein ou de la prostate.

Une tumeur cancéreuse solide est une masse localisée qui peut envahir les tissus voisins voire migrer vers d’autres parties du corps. Il est désormais établi que l’évolution du cancer ne résulte pas uniquement de mutations génétiques de la cellule tumorale elle-même, mais est déterminée par l’interaction avec son microenvironnement. Le microenvironnement tumoral est constitué de cellules saines que le cancer a détournées à son avantage. Parmi elles : les cellules immunitaires, les vaisseaux sanguins qui vont nourrir la tumeur, et les cellules de soutien appelées « cellules stromales des fibroblastes ». En plus d’assurer sa croissance, ce microenvironnement protège la tumeur de notre système immunitaire, notamment en bloquant l’accès des lymphocytes cytotoxiques au site tumoral, les empêchant ainsi de tuer les cellules malignes.

Les cellules stromales protègent la tumeur du système immunitaire

L’équipe dirigée par Lucie Peduto étudie notamment les cellules stromales fibroblastiques. Ces cellules forment la charpente du tissu conjonctif dans tous les organes. En produisant de la matrice extracellulaire, comme le collagène, et des facteurs régulateurs, ces cellules assurent le bon fonctionnement des organes et jouent un rôle essentiel dans la réparation des tissus.

Lorsqu’une tumeur se développe, nous savons que les cellules stromales s’activent et forment un cocon matriciel protecteur autour de la tumeur. Mais cibler ces cellules est risqué car si ce cocon protège la tumeur de son hôte, il protège aussi son hôte de la tumeur…

En étudiant les premiers stades de croissance tumorale, l’équipe de Lucie Peduto a identifié une nouvelle population stromale qui se développe autour de la tumeur et lui permet d’échapper au système immunitaire. Contrairement au stroma « classique », cette population stromale, identifiée par l’expression d’une protéine de surface appelée ADAM12, n’est pas impliquée dans la formation du cocon protecteur. D’autre part, ces cellules régulent les macrophages et la vascularisation de la tumeur, ce qui va permettre de contrôler l’afflux et l’activation des lymphocytes cytotoxiques au niveau du site tumoral.

Dans les tumeurs solides, les lymphocytes antitumoraux (verts) restent au bord de la tumeur (image de gauche). En éliminant les cellules stromales ADAM12+, l’accès des lymphocytes à la tumeur est favorisé (image de droite). En bleu, les vaisseaux sanguins, en rouge le stroma tumoral.

Des cellules stromales exprimant ADAM12 induites par une tumeur sont également présentes en cas de blessure. La tumeur détourne ainsi leur fonction de réparation pour se protéger. En favorisant l’action des macrophages tumoraux, ces cellules vont inhiber le système immunitaire et conduire à la création de nouveaux vaisseaux sanguins qui se développent de manière anarchique. « Malgré l’abondance des vaisseaux sanguins, explique Lucie Peduto, les vaisseaux tumoraux sont souvent non fonctionnels. Cela limite l’afflux de cellules immunitaires anti-tumorales ou d’anticorps thérapeutiques, et crée un environnement dit « hypoxique » en limitant les apports en oxygène. L’hypoxie tumorale est un puissant mécanisme de résistance qui inhibe l’activité des cellules immunitaires antitumorales telles que les lymphocytes T. »

Il devient alors impossible pour l’organisme de se défendre contre la tumeur.

En éliminant les cellules stromales exprimant ADAM12, des chercheurs de l’Institut Pasteur ont montré qu’il était possible de « normaliser » le microenvironnement tumoral, étape essentielle pour faciliter l’accès au site tumoral des lymphocytes cytotoxiques activés, afin de bloquer la croissance tumorale.

Espoir d’un traitement complémentaire contre les tumeurs solides

En ciblant uniquement les cellules stromales possédant la protéine ADAM12, sans détruire les autres cellules stromales bénéfiques à l’organisme, l’approche proposée par l’équipe de l’Institut Pasteur pourrait améliorer les traitements contre les tumeurs solides. Les immunothérapies permettent d’activer le système immunitaire contre la tumeur. Mais ce traitement ne fonctionne aujourd’hui que pour les tumeurs sanguines et très peu pour les tumeurs solides, notamment les cancers du pancréas, du sein ou de la prostate.

« La prochaine étape consiste à générer des anticorps ciblant spécifiquement ces cellules stromales et à les coupler à l’immunothérapie pour garantir des traitements plus efficaces et plus ciblés », ajoute Lucie Peduto.

Les traitements actuels, comme la chimiothérapie, détruisent la tumeur mais atteignent également d’autres parties saines du corps. La recherche de traitements mieux ciblés est donc un enjeu crucial de la recherche médicale. C’est le cas des immunothérapies qui ciblent déjà les tumeurs mais s’avèrent malheureusement encore inefficaces contre les tumeurs solides. En découvrant une nouvelle cible, l’équipe Stroma, inflammation et réparation tissulaire de l’Institut Pasteur change la donne.


Cette étude s’inscrit dans le cadre de l’initiative Cancer du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur.


Source
L’épuisement des cellules mésenchymateuses PDGFRα+ADAM12+ à cycle lent favorise l’immunité antitumorale en limitant l’efférocytose des macrophages, Nature immunology, 5 octobre 2023

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01642-7

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